Epidemiologia & Prevenzione

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Executive summary

DEFINIZIONE DEL PROBLEMA DI SALUTE

Il cancro della cervice uterina è una malattia altamente controllabile attraverso la prevenzione secondaria, cioè lo screening che individua lesioni preinvasive trattabili, e, nel futuro, anche attraverso la vaccinazione, che previene l’infezione da HPV (causa necessaria per lo sviluppo del carcinoma invasivo e attualmente rivolta solo alle preadolescenti).

L’efficacia dello screening nel ridurre drasticamente l’incidenza di carcinoma invasivo è ampiamente dimostrata. Infatti l’epidemiologia di questo tumore è determinata principalmente dalla diffusione del Pap test nella popolazione femminile e da quanto il servizio sanitario sia in grado di assicurare un follow-up adeguato alle donne con un Pap test anormale.

DESCRIZIONE DELLA TECNOLOGIA

I lettori automatici attualmente in commercio sono due: BD Focal Point® e Hologic Imager. Si è di recente aggiunto un sistema semiautomatico chiamato Hologic Integrated Imager. I primi due si articolano in una stazione centrale (scanner), dove il lettore automatico esamina il vetrino citologico, e in una o più stazioni periferiche di lettura (review station), dove gli operatori analizzano i vetrini scannerizzati centralmente. I software attualmente in uso sono in grado di individuare i campi più significativi (FOV, Field of Interest) e, nel caso del FocalPoint®, di classificare i vetrini da revisionare suddividendoli per livello di rischio (further review) e di individuare una parte di vetrini sicuramente negativi da non rivedere (no further review). Lo scopo della lettura automatica è di aumentare la produttività individuale mediante la riduzione del tempo di lettura, rendendo possibile inoltre una diminuzione della probabilità di errori di disattenzione. La lettura può essere eseguita su vetrini convenzionali o su vetrini in fase liquida, anche se alcuni software sono dedicati esclusivamente al vetrino ottenuto da preparati in fase liquida (LBC), cioè disposti quasi in monostrato con minime sovrapposizioni.

ELEMENTI DI CONTESTO

E’ un dato di fatto che l’attività di screening citologico per i Pap test soffre di alcune limitazioni:

• carenza di citolettori;
• dipendenza dall’esperienza/capacità diagnostica del citolettore;
• dipendenza dal giudizio del citolettore;
• monotonia dell’attività (molti casi negativi per individuare i pochi positivi).

In contrapposizione a quanto detto, vi è la considerazione che un progressivo passaggio da uno screening primario citologico a uno molecolare per la ricerca del virus HPV, con eventuale triage citologico dei casi positivi, produrrà un diverso rapporto negativi/positivi con conseguente drastica riduzione del numero di vetrini da leggere e aumento della responsabilità diagnostica.

OBIETTIVI DEL PROGETTO

Avendo assunto che la lettura computer-assistita e quella tradizionale dei Pap test si equivalgono per accuratezza diagnostica e che tale corrispondenza risulta in una sostanziale equivalenza di efficacia dello screening in termini di riduzione di incidenza e mortalità per cancro della cervice uterina, il versante efficacia-beneficio-utilità è analogo per entrambe le modalità di lettura, per cui l’analisi economica si riduce a un’analisi di minimizzazione dei costi.

Inoltre, la maggior parte del percorso è analoga per le due modalità di screening, che differiscono solo per modalità di lettura. La minimizzazione dei costi può essere così limitata a quest’ultima fase: ci si trova, quindi, nell’ambito di un’analisi del costo differenziale. Le due modalità di lettura divergono, in quanto quella tradizionale ha intrinsecamente una maggiore componente di costi umani (labour intensive), mentre quella computer-assistita ha una maggiore componente di costi per la tecnologia (technology intensive).

In sintesi, gli obiettivi del presente Rapporto sono:

• determinare il brek even point (BEP) a cui l’istallazione di una macchina per la lettura computer- assistita diventa economicamente vantaggiosa;
• quantificare il costo del singolo Pap test in differenti scenari di volume di attività del centro, produttività del singolo lettore e tipo di citologia (convenzionale o fase liquida, lettura tradizionale o computer-assistita);
• analizzare la situazione italiana per la lettura computer-assistita dei Pap test, cercando di ottenere, attraverso il coinvolgimento di diverse strutture sanitarie, dati e informazioni utili per la valutazione economica nei differenti contesti;
• valutare l’accettabilità dell’introduzione della strumentazione di lettura automatica in un servizio di screening;
• valutare l’impatto organizzativo ed economico della lettura computer-assistita ipotizzando diversi scenari sia per quanto riguarda la tipologia di preparati, sia per il numero di Pap test effettuati in un determinato periodo di tempo;
• descrivere una soluzione ideale-teorica (personale e strumentazione) per l’organizzazione ex novo di uno screening di popolazione (inteso come singolo programma o come l’insieme di più programmi afferenti ad un’area vasta) utilizzando la lettura computer-assistita.

FASI DELLA PRODUZIONE DEL RAPPORTO

Per la stesura di questo documento sono state eseguite le seguenti procedure:

• presentazione di richiesta di finanziamento al Ministero della salute nell’ambito del progetto di ricerca ministeriale “Analysis of the impact of professional involvement in evidence generation for the HTA process”;
• finanziamento del sottoprogetto “Valutazione costo-efficacia della lettura computer-assistita nell’ambito dei programmi di screening italiani”;
• costituzione del Gruppo di lavoro composto dal responsabile del progetto e da un economista responsabile anche del trattamento dati selezionato attraverso l’indizione di un bando pubblico;
• individuazione di istituzioni italiane già utilizzatrici di sistemi di lettura automatica che avessero in qualche modo già elaborato produzioni scientifiche sull’argomento;
• individuazione di un Consulting Committee (stakeholder) comprendente responsabili di screening, anatomopatologi, economisti, pubblici amministratori, rappresentanti di associazioni di volontariato, di citotecnici e di ditte interessate.

Terminata la valutazione, si è tenuta una riunione del Consulting Committee insieme al Gruppo di lavoro per discutere dei dati elaborati e delle conclusioni parziali.

RISULTATI E CONCLUSIONI

L’efficacia dello screening per il carcinoma cervico-vaginale è fuori discussione ed è quindi necessario trovare rimedi per mantenere un adeguato volume di letture e non perdere qualità. Per queste ragioni vi è la necessità di far eseguire questa indagine a personale qualificato e con una certa esperienza. Le remore di tipo etico quali il sostituire una macchina all’intelligenza ed esperienza umana debbono ritenersi superate, perché gli studi che hanno portato all’approvazione di tali attrezzature e al loro utilizzo in ambito clinico ne hanno dimostrato ampiamente l’affidabilità.

A favore delle macchine vi è poi la ripetibilità dei risultati che è del tutto indipendente dall’esperienza del citolettore. In uno dei due sistemi presenti sul mercato vi è sempre il controllo umano dei risultati, mentre studi indipendenti eseguiti anche in Italia hanno ampiamente dimostrato l’affidabilità dei casi classificati da una macchina come «no further review». Un controllo (corrispondenza con il database dei controlli precedenti, correlazione con i dati clinici, eventuale controllo casuale) può comunque essere utile e rassicurante per il responsabile dello screening.

La lettura automatica dei preparati citologici è certamente una soluzione che comporta un impatto economico non indifferente, sia in termini organizzativi sia di spesa per l’attrezzatura.

La valutazione di HealthTechnology Assessment da noi eseguita ha portato alle seguenti conclusioni:

• gradimento della nuova strumentazione: dopo un primo approccio di diffidenza, l’operatore accetta l’uso della strumentazione in quanto lo rassicura dal punto di vista diagnostico e rende il suo lavoro più rapido;
• da un punto di vista economico, la lettura automatica di preparati tradizionali conviene solo se il programma di screening prevede di leggere più di 49.000 casi/anno. Va sottolineato, però, che per ottenere tale risultato l’acquisto della strumentazione non è sufficiente; va infatti organizzato, o riorganizzato nel caso di laboratorio già esistente, l’intero programma di screening con impatti anche sulla gestione del personale. Nel caso di preparati in fase liquida, il passaggio alla lettura automatica comporta in ogni caso un aumento dei costi. L’uso della fase liquida, infatti, aumenta il costo dei consumabili ma riduce il tempo di lettura anche in modalità manuale, dunque il differenziale sul costo del personale fra le due modalità di lettura sarà minore;
• dal momento che la lettura computer-assistita riduce i costi dovuti alle risorse umane impiegate, può essere più conveniente laddove si utilizzano figure professionali più costose per questa attività;
• data l’attuale dimensione dei programmi di screening italiani, l’uso della lettura computer assistita può essere conveniente in consorzio o in un «sistema a rete» con l’utilizzo di una macchina da parte di più centri di screening con produzione di report da analizzare poi in sedi diverse attraverso numerose stazioni di revisione;
• l’utilizzo della strumentazione per la lettura automatica come controllo di qualità in un singolo centro o laboratorio risulta difficilmente sostenibile a livello economico, dal momento che è difficile sfruttarne al massimo la capacità (fattore fondamentale per raggiungere o comunque avvicinare il break even point e giustificarne l’acquisto). Anche in questo caso, però, si potrebbe pensare a una macchina utilizzata specificatamente per il controllo di qualità a livello più ampio, per esempio regionale.

RACCOMANDAZIONI

• La lettura automatica può essere introdotta se si deve aumentare il volume di vetrini letti, allo scopo di coprire la popolazione target dello screening, ma non si hanno risorse umane sufficienti.
• Il passaggio alla lettura automatica di un programma con utilizzo di strisci convenzionali può portare a una diminuzione dei costi solo se il volume di vetrini annui supera le 49.000 unità.
• Il passaggio da lettura manuale su preparati convenzionali a lettura automatica su vetrini in strato sottile non può portare ad alcun risparmio economico, ma il sistema può aumentare la produttività a parità di personale impiegato.
• Il passaggio da lettura manuale su strato sottile a lettura automatica su strato sottile non può portare a un risparmio e aumenta la produttività in misura minore rispetto al passaggio da manuale/ convenzionale ad automatica/convenzionale.
• In un modello organizzativo con screening dei vetrini interamente effettuato da dirigenti laureati il risparmio ottenibile è maggiore e si ha un vantaggio economico già con volumi pari a 20.000 casi/anno, per strisci convenzionali e a 41.000 casi/anno per la LBC. Questo modello rimane però meno efficiente della lettura con citotecnici, qualunque sia il livello di automazione che si introduce.
• La probabile introduzione del test molecolare per la ricerca del papillomavirus umano nei prossimi anni come test primario di screening del cervicocarcinoma deve essere tenuta in considerazione come elemento di horizon scanning. Il Pap test diventerebbe un test di triage solo per i casi positivi. L’introduzione del testHPVriguarderà probabilmente solo le donne al di sopra dei 30-35 anni,mentre per le più giovani il Pap test rimarrà il test primario. In ogni caso, il numero di Pap test necessari per coprire la popolazione target diminuirebbe drasticamente. Solo l’uso in rete con aggregazioni di più centri di screening potrebbe giustificare l’uso della lettura computer-assistita e, comunque, la carenza di personale da dedicare alla lettura del Pap test potrebbe non essere più un’urgenza.

Executive summary (English version)
HEALTH TECHNOLOGY ASSESSMENT - Use of liquid-based cytology for cervical cancer precursors screening

HEALTH PROBLEM

Cervical cancer is a disease which is highly preventable by means of Pap test screening for the precancerous lesions, which can be easily treated. Furthermore, in the near future, control of the disease will be enhanced by the vaccination which prevents the infection of those human papillomavirus types that cause the vast majority of cervical cancers.

The effectiveness of screening in drastically reducing cervical cancer incidence has been clearly demonstrated. The epidemiology of cervical cancer in industrialised countries is now determined mostly by the Pap test coverage of the female population and by the ability of health systems to assure appropriate follow up after an abnormal Pap test.

TECHNOLOGY DESCRIPTION

Today there are two fully automated systems for computer-assisted Pap test: the BD FocalPoint® and the Hologic Imager. Recently, the Hologic Integrated Imager, a semi-automated system, was launched.

The two fully automated systems are composed of a central scanner, where the machine examines the cytologic slide, and of one or more review stations, where the cytologists analyze the slides previously centrally scanned. The softwares used by the two systems identify the fields of interest so that the cytologists can look only at those points, automatically pointed out by the review station.

Furthermore, the FocalPoint® system classifies the slides according to their level of risk of containing signs of relevant lesions. Those in the upper classes – about one fifth of the slides – are labelled as «further review», while those in the lower level of risk, i.e. slides that have such a low level of risk that they can be considered as negative with no human review, are labelled as «no further review».

The aim of computer-assisted Pap test is to reduce the time of slide examination and to increase productivity. Furthermore, the number of errors due to lack of attention may decrease.

Both the systems can be applied to liquidbased cytology, while only the BD Focal Point® can be used on conventional smears.

BACKGROUND

Cytology screening has some critical points:

• there is a shortage of cytologists/cytotechnicians;
• the quality strongly depends on the experience and ability of the cytologist;
• there is a subjective component in the cytological diagnosis;
• in highly screened populations, the prevalence of lesions is very low and the activity of cytologists is very monotonous.

On the other hand, a progressive shift to molecular screening using HPV DNA test as primary screening test is very likely in the near future; cytology will be used as triage test, dramatically reducing the number of slides to process and increasing the prevalence of lesions in those Pap tests.

OBJECTIVES

In this Report we assume that the diagnostic accuracy of computer-assisted Pap test is equal to the accuracy of manual Pap test and, consequently, that screening using computer-assisted Pap test has the same efficacy in reducing cervical cancer incidence and mortality. Under this assumption, the effectiveness/ benefit/utility is the same for the two screening modes, i.e. the economic analysis will be a cost minimization study.

Furthermore, the screening process is identical for the two modalities in all the phases except for slide interpretation. The cost minimization analysis will be limited to the only phase differing between the two modes, i.e. the study will be a differential cost analysis between a labour-intensive strategy (traditional Pap test) and a technology-intensive strategy (the computer-assisted Pap test).

Briefly, the objectives of this HTA Report are:

• to determine the break even point of computer-assisted Pap test systems, i.e. the volume of slides processed per year at which putting in place a computer-assisted Pap test system becomes economically convenient;
• to quantify the cost per Pap test in different scenarios according to screening centre activity volume, productivity of cytologist, type of cytology (conventional smear or liquid- based, fully automated or semi-automated computer-assisted);
• to analyse the computer-assisted Pap test in the Italian context, through a survey of the centres using the technology, collecting data useful for the sensitivity analysis of the economic evaluation;
• to evaluate the acceptability of the technology in the screening services;
• to evaluate the organizational and financial impact of the computer-assisted Pap test in different scenarios;
• to illustrate the ideal organization to implement computer-assisted Pap test in terms of volume of activity, productivity, and human and technological resources.

PHASES OF THE ASSESSMENT

To produce this Report, the following process was adopted:

• application to the Ministry of health for a grant “Analysis of the impact of professional involvement in evidence generation for the HTA process”; within this project, the sub-project “Cost effectiveness evaluation of the computer-assisted Pap test in the Italian screening programmes” was financed;
• constitution of the Working Group, which included the project coordinator, the principal investigator, and the health economist;
• identification of the centres using the computer-assisted Pap test and which had published scientific reports on the subject;
• identification of the Consulting Committee (stakeholder), which included screening programmes managers, pathologists, economists, health policy-makers, citizen organizations, and manufacturers.

Once the evaluation was concluded, a plenary meeting with Working Group and Consulting Committee was held. The working group drafted the final version of this Report, which took into account the comments received.

RESULTS AND CONCLUSIONS

The fully automated computer-assisted Pap test has an important financial and organizational impact on screening programmes.

The assessment of this health technology reached the following conclusions:

• according to the survey results, after some distrust, cytologists accepted the use of the machine and appreciated the reduction in interpretation time and the reliability in identifying the fields of interest;
• from an economic point of view, the automated computer-assisted Pap test can be convenient only with conventional smears if the screening centre has a volume of more than 49,000 slides/year and the cytologist productivity increases about threefold. It must be highlighted that it is not sufficient to adopt the automated Pap test to reach such an increase in productivity; the laboratory must be organised or re-organised to optimise the use of the review stations and the person time. In the case of liquid-based cytology, the adoption of automated computer- assisted Pap test can only increase the costs. In fact, liquid-based cytology increases the cost of consumable materials but reduces the interpretation time, even in manual screening. Consequently, the reduction of human costs is smaller in the case of computer-assisted screening. Liquid-based cytology has other implications and advantages not linked to the use of computer-assisted Pap test that should be taken into account and are beyond the scope of this Report;
• given that the computer-assisted Pap test reduces human costs, it may be more advantageous where the cost of cytologists is higher;
• given the relatively small volume of activity of screening centres in Italy, computer-assisted Pap test may be reasonable for a network using only one central scanner and several remote review stations;
• the use of automated computer-assisted Pap test only for quality control in a single centre is not economically sustainable. In this case as well, several centres, for example at the regional level, may form a consortium to reach a reasonable number of slides to achieve the break even point.

Regarding the use of a machine rather than human intelligence to interpret the slides, some ethical issues were initially raised, but both the scientific community and healthcare professionals have accepted this technology. The identification of fields of interest by the machine is highly reproducible, reducing subjectivity in the diagnostic process. The Hologic system always includes a check by the human eye, while the FocalPoint® system identifies about one fifth of the slides as No Further Review. Several studies, some of which conducted in Italy, confirmed the reliability of this classification. There is still some resistance to accept the practice of No Further Review. A check of previous slides and clinical data can be useful to make the cytologist and the clinician more confident.

RECOMMENDATIONS

• Computer-assisted automated Pap test may be introduced only if there is a need to increase the volume of slides screened to cover the screening target population and sufficient human resources are not available.
• Switching a programme using conventional slides to automatic scanning can only lead to a reduction in costs if the volume of slides per year exceeds 49,000 slides/annum and cytologist productivity is optimised to more than 20000 slides per year. At a productivity of 15,000 or fewer, the automated computer-assisted Pap test cannot be convenient.
• Switching from manual screening with conventional slides to automatic scanning with liquid-based cytology cannot generate any economic saving, but the system could increase output with a given number of staff.
• The transition from manual to computer assisted automated screening of liquid based cytology will not generate savings and the increase in productivity will be lower than that of the switch from manual/ conventional to automated/conventional.
• The use of biologists or pathologists as cytologists is more costly than the use of cytoscreeners. Given that the automated computer- assisted Pap test reduces human resource costs, its adoption in a model using only biologists and pathologists for screening is more economically advantageous. The break-even point is at a volume of 20,000 cases per year in case of conventional smears and at a volume of 41,000 cases per year in the case of liquid-based cytology. This model is still less efficient than the use of cytoscreener with any mode of screening.
• The probable introduction of the molecular test for human papillomavirus (HPV) as primary test for cervical cancer screening during the next few years must be considered as a factor for horizon scanning. In one scenario, the HPV test would be used as primary test for the whole target population and the Pap test would be a triage test only for positive cases. In another scenario, HPV would be used only for women over 35 and the Pap test would still be used for younger women and for triage in women over 35.

Therefore, the number of Pap tests necessary to cover the target population would be drastically reduced. Use within networks of a number of screening centres is the only scenario in which computer-assisted scanning would be justified; in any case, the shortage of Pap test screening staff might not require urgent action.