pubblicazione
Epidemiol Prev 2012; 36 (3-4), maggio-agosto

Health Technology Assessment - Ricerca del DNA di papillomavirus umano (HPV) come test primario per lo screening dei precursori del cancro del collo uterino

Epidemiologia&Prevenzione cover

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Executive summary

OBIETTIVI DEL PROGETTO

L’introduzione del test HPV come test di screening primario impone un importante cambiamento rispetto al sistema di screening basato sulla citologia. Scopo del presente Rapporto è:

  • definire le migliori politiche di screening che incorporano il test HPV come test primario;
  • indicare le migliori condizioni di utilizzo sulla base di efficacia ed effetti indesiderati, confrontandole con lo screening citologico;
  • valutare costo economico, fattibilità e impatto sull’organizzazione dei servizi specifici di queste politiche nella realtà italiana.

CONTENUTI DEL RAPPORTO

Il Rapporto contiene una sezione riguardante efficacia ed effetti indesiderati basata su una revisione sistematica della letteratura, condotta in stretto coordinamento con la preparazione di un supplemento alle European Guidelines for quality assurance in cervical cancer screening. Il testo qui presentato corrisponde a una versione preliminare delle Linee guida europee sullo screening primario con HPV.

Le sezioni relative a costi, impatto organizzativo e impatto sociale, etico e legale sono basate su una revisione dei dati italiani disponibili (inclusi quelli non pubblicati, in particolare relativi ai progetti pilota in corso) e su un’analisi strutturata dell’impatto atteso applicando alla situazione italiana il protocollo qui proposto.

RISULTATI

EFFICACIA ED EFFETTI INDESIDERATI

Esiste una chiara evidenza scientifica che uno screening con test clinicamente validati per il DNA di HPV oncogeni come test di screening primari e con un protocollo appropriato è più efficace dello screening basato sulla citologia nel prevenire i tumori invasivi del collo dell’utero e si accompagna a un aumento di effetti indesiderati che, qualora presente, risulta comunque limitato sia in termini di inutile invio ad approfondimenti diagnostici sia di sovradiagnosi e conseguente sovratrattamento di lesioni spontaneamente regressive.

ELEMENTI ESSENZIALI DI UN PROTOCOLLO APPROPRIATO

  • Le donne positive ad HPV non devono essere inviate direttamente a colposcopia, ma è necessario utilizzare sistemi di triage. Il metodo attualmente raccomandabile è basato sull’esecuzione della citologia (Pap test) nelle donne HPV positive:
    • se il test risulta anormale, la donna viene inviata immediatamente a colposcopia;
    • se la citologia è negativa, la donna viene invitata a eseguire un nuovo test HPV a distanza di un anno.
      • Nel caso tale test desse ancora esito positivo, la donna verrà inviata a colposcopia;
      • in caso negativo, la donna verrà invitata a un nuovo round di screening entro gli intervalli previsti.
  • L’intervallo di screening nell’ambito di programmi organizzati di popolazione dopo un test HPV primario negativo deve essere di almeno 5 anni. Ci sono prove che il rischio di CIN di alto grado fino a 5 anni dopo un test HPV negativo è inferiore a quello fino a 3 anni dopo una citologia normale; la probabilità di colposcopie e trattamenti inutili sarebbero, invece, plausibilmente rilevanti con intervalli triennali dopo test HPV negativo.
  • Lo screening basato sul test HPV non deve iniziare prima dei 30-35 anni. Ci sono prove che sotto i 30 anni lo screening basato sul test HPV conduce a sovradiagnosi di CIN2 che sarebbero regredite spontaneamente, con il conseguente rischio di sovratrattamento. Inoltre, qualche sovradiagnosi è plausibile anche tra 30 e 34 anni; al di sotto di questa età, si raccomanda lo screening citologico
  • I test per il DNA di HPV oncogeni utilizzati devono essere validati quanto a sensibilità e specificità per lesioni di alto grado, secondo ciò che è riportato nelle Linee guida europee.
  • Non esistono prove che il doppio test con citologia e HPV sia più protettivo del solo test HPV come test primario, benché, rispetto al solo test HPV, esso comporti un incremento della sensibilità, peraltro non rilevante. Determina, invece, un sostanziale incremento dell’invio a colposcopia e minore valore predittivo positivo dello stesso. Per questo motivo, nel caso si utilizzi il test HPV come test primario, si raccomanda di non aggiungere la citologia in parallelo.

COSTO E VALUTAZIONE ECONOMICA

Applicando il protocollo sopra descritto alla situazione italiana, si stima che i costi complessivi dello screening basato sul test HPV siano inferiori a quelli di uno screening citologico convenzionale con gli attuali intervalli, anche se il costo per singolo round di screening risulta superiore.

ASPETTI ORGANIZZATIVI

Per motivi di qualità e di costo, sia le attività di lettura dei test citologici sia l’esecuzione del test HPV richiedono di essere centralizzate. Questo requisito è particolarmente accentuato per ciò che concerne i costi dell’esecuzione del test HPV. Si raccomanda pertanto di eseguire i test HPV in un numero limitato di laboratori di riferimento di grandi dimensioni, anche a scopo di monitoraggio e valutazione dell’attività spontanea. Lo screening con il test HPV implica problemi organizzativi legati alla necessità di triage, alla complessità dei protocolli e alla riconversione delle attività di lettura della citologia.

IMPATTO SOCIALE, ETICO E LEGALE

La comunicazione dell’esito del test HPV alle donne, in particolare se positivo, è un ulteriore punto cruciale per ridurre, oltre all’impatto emotivo, i possibili rischi che la donna ricorra a modalità inappropriate di gestione con conseguente perdita al follow-up. Lo sforzo maggiore deve essere orientato alla formazione sia degli operatori sanitari interni all’organizzazione del programma, sia delle componenti esterne, in particolare ginecologi privati e medici di medicina generale.

RACCOMANDAZIONI

In conclusione, il requisito fondamentale per introdurre programmi di screening basati sul test HPV come test primario è la capacità di garantire l’applicazione di protocolli di screening appropriati.

Protocolli di screening che non rispettino le indicazioni sopra formulate possono causare aumenti considerevoli degli effetti indesiderati e dei costi rispetto allo screening citologico e devono quindi essere evitati, a meno che siano inseriti in attività di studio in grado di fornire chiare indicazioni riguardanti l’efficacia e i costi umani ed economici. A tale scopo è essenziale una corretta formazione e informazione della componente sanitaria e della popolazione. In Italia, dove lo screening organizzato coesiste con un’ampia attività spontanea, le interazioni tra i due segmenti sono cruciali; occorre che le due attività interagiscano e si integrino per garantire la maggiore uniformità e omogeneità di intervento possibile, tramite integrazione degli archivi, un attento monitoraggio e un percorso di progressiva condivisione dei protocolli.

Per garantire la sicurezza del processo di transizione, si ritiene necessario che le attività di screening organizzato con HPV siano strettamente monitorate e che venga costituito un coordinamento nazionale all’interno dell’Osservatorio nazionale screening (ONS).

Le conoscenze sullo screening con HPV sono tuttora in rapida evoluzione. E’ quindi plausibile che nei prossimi anni le ricerche in corso suggeriscano modifiche dei protocolli ottimali, in particolare di gestione delle donne HPV positive. Inoltre sono appena stati pubblicati lavori di validazione di nuovi test e altri sono attesi.

Al fine di chiarire gli aspetti tuttora incerti sui protocolli ottimali, si ritiene opportuno sfruttare l’attività organizzata di screening per la generazione di prove scientifiche. Protocolli differenti in termini di intervalli di screening, età di applicazione e di metodi di gestione delle donne HPV positive devono essere sperimentati nell’ambito di un progetto di implementazione controllata attraverso progetti multicentrici coordinati dall’ONS.

Si ritiene, infine, necessaria la creazione presso il Ministero della salute di un gruppo di lavoro che formuli e aggiorni tempestivamente le raccomandazioni per lo screening e l’elenco dei test da considerare validati.

Per il futuro sarà fondamentale stabilire raccomandazioni specifiche per la popolazione sottoposta al vaccino contro l’HPV in età adolescenziale, alla luce dei risultati ottenuti nelle prime coorti di donne vaccinate che arrivano allo screening.


Executive summary (English version)
HEALTH TECHNOLOGY ASSESSMENT - HPV DNA based primary screening for cervical cancer precursors

OBJECTIVE OF THE PROJECT

The introduction of the HPV test as a primary screening test will cause important changes in the screening system based on cytology. The purposes of this report are:

  • to define the best screening policies with HPV-based screening on the basis of the resulting efficacy and of undesired effects;
  • comparing them to cytology-based screening;
  • to identify their best conditions of application;
  • to evaluate economic cost, feasibility and impact on the organisation of services of such policy in the Italian situation.

CONTENTS

This report contains a section on efficacy and undesired effects based on a systematic review of literature conducted in strict coordination with the preparation of a supplement to the European Guidelines for quality assurance in cervical cancer screening. This chapter corresponds to a preliminary version of the chapter of the European Guidelines on primary screening with HPV. The sections on costs, impact on organisation, and social, ethical and legal impact reflect the Italian situation; they are based on a review of the available Italian data (including unpublished data, mainly from on-going pilot projects) and on a structured analysis of what will result if the proposed protocol is applied to the Italian situation.

RESULTS

EFFICACY AND UNDESIRED EFFECTS

There is clear scientific evidence that a screening based on validated tests for the DNA of oncogenic HPV as primary test and applying an appropriate protocol is more effective than screening based on cytology in preventing invasive cancers of the uterine cervix. In addition, it entails a limited - if any - increase of the undesired effects both in terms of unneeded referral to diagnostic work-up and in terms of over-diagnosis and consequent overtreatment of spontaneously regressive lesions. The crucial elements of such protocol are the followings:

  • HPV-positive women are not to be directly referred to colposcopy, , but the use of triage systems is essential. The currently recommendable method is based on performing cytology in HPV positive women.
  • If the result of this test is abnormal, the woman is immediately referred to colposcopy;
  • if cytology is normal, the woman is invited to repeat a new HPV test after one year.
  • In case such a test is still positive, the woman is referred to colposcopy;
  • in case of negative result, the woman will be re-invited for a new screening round at the regular interval.

In organised population-based screening programmes the interval after a negative primary HPV test should be at least 5 years. There is evidence that the 5-year cumulative risk of high-grade CIN after a negative HPV test is lower than the 3-year risk after a normal cytology. On the other hand, the probability of unneeded colposcopies and treatments would plausibly be relevant with 3-year intervals after a negative HPV test.

HPV-based screening should not start before 30-35 years. There is evidence that below 30 years HPV-based screening leads to an increased overdiagnosis of CIN2 that would regress spontaneously, with consequent overtreatment. Some increase in overdiagnosis is plausible also between 30 and 34 years. Below such ages, cytological screening is the recommended test.

Only tests for the DNA of oncogenic HPV, validated according to the European guidelines as for sensitivity and specificity for high-grade lesions, should be applied.

There is no evidence that double testing with cytology and HPV is more protective than stand-alone HPV as primary test, although it entails a small and not relevant increase in sensitivity vs stand-alone HPV. On the contrary, there is evidence that double testing causes a substantial increase in referral to colposcopy and a decrease in its PPV. For this reason, if HPV is used as primary screening test, it is recommended not to add cytology in parallel.

COST AND ECONOMIC EVALUATION

It is estimated that, if the protocol described is applied, in the current Italian situation the overall costs of HPV-based screening are lower than those of conventional cytological screening applied at the current 3-year intervals, although the cost of each screening round is higher.

IMPACT ON ORGANISATION

For reasons of quality and cost, both the interpretation of cytology and HPV testing require a centralisation. This need is particularly strong, in terms of costs, for HPV test execution. It is therefore recommended to perform the HPV test in a limited number of reference laboratories of large size. This also makes monitoring and evaluating the spontaneous activity easier. HPV-based screening entails problems of organisation related to the need of triage, to complex protocols and to reconversion of the activities of cytological interpretation.

SOCIAL, ETHICAL AND LEGAL IMPACT

The communication of the result of the HPV test to women, particularly if positive, is a further crucial aspect in order to reduce not only the emotional impact, but also the possible risks that women are inappropriately managed or lost to follow-up. Great efforts must be put in the education of healthcare professionals, both directly involved in organised programmes or not, particularly private gynaecologists and general practitioners.

RECOMMENDATIONS

In conclusion, the crucial requirement to introduce HPV-based screening programmes is the capacity to guarantee the application of appropriate screening protocols.

If protocols do not respect the criteria described above they can cause relevant increase of undesired effects and costs compared to cytology-based screening. Therefore they should be avoided, except in studies able to provide clear evidence about human and economic costs. For this purpose, correct education and information both to healthcare professionals and to the population is needed. In the Italian situation, where organised screening and a relevant spontaneous activity coexist, their interaction is crucial. Actions directed to integrate them and to guarantee as more uniformity of interventions as possible are needed, in particular through the integration of registries and thorough monitoring and a progressive homogenization of protocols.

In order to grant the safety of transition, it is needed that the HPV-based organised screening activities are strictly monitored and that the National Centre for Screening Monitoring (ONS) ensures coordination.

Knowledge about HPV based screening is still rapidly evolving. It is possible that currently on-going researches suggest changes to the optimal protocols in the next few years, particularly as for the management of HPV positive women. In addition, studies on the validation of new assays were recently published and others are expected. It is suggested to exploit the organised screening activity to produce scientific evidence, in order to clarify the still uncertain aspects of optimal protocols. Different protocols in terms of screening intervals, age of application and management of HPV positive women should be studied in the frame of controlled implementation, through multicentre projects coordinated by ONS. Finally, it is suggested the creation of a National working group to promptly update the recommendations for screening and the list of assays to be considered as validated. On the bases of the results obtained in the first vaccinated cohorts reaching the screening age, for the future, it will be crucial to deliver specific recommendations to the population vaccinated against HPV during adolescence.

INDICE

  CAPITOLO 1  
INTRODUZIONE  
INTRODUCTION  
1.1 Eziologia e storia naturale del carcinoma della cervice 12
1.2 Screening dei precursori del carcinoma della cervice 13
1.3 Epidemiologia del carcinoma della cervice, delle lesioni intraepiteliali e dell’infezione da HPV in Italia. 14
1.4 Utilizzo del test per HPV nello screening del carcinoma cervicale. 15
1.5 Descrizione della tecnologia. 15
1.6 Contesto scopo e metodi del presente rapporto. 17
1.6.1 Relazioni con il contesto nazionale e internazionale  
1.6.2 Scopo del rapporto  
1.6.3 Metodologia seguita nella costruzione del rapporto  
1.6.3.1 Individuazione dei partecipanti chiave nel processo di valutazione  
1.6.3.2 Revisione sistematica e sintesi della letteratura riguardo all’efficacia ed effetti indesiderati  
1.6.3.3 Produzione di un primo Rapporto  
1.6.3.4 Discussione e produzione del Rapporto finale  
  Bibliografia 20
     
  CAPITOLO 2  
EFFICACIA ED EFFETTI INDESIDERATI  
EFFICACY AND UNDESIRED EFFECTS  
2.1 Versione preliminare delle Linee guida europee Preliminary version of the European Guidelines 21
2.1.1 Introduction  
2.1.2 Cross-sectional accuracy  
2.1.2.1 Absolute cross-sectional accuracy of HPV testing  
2.1.2.2 Relative cross-sectional accuracy  
2.1.2.3 Relative accuracy of screening with HPV testing, cytology and the combination of both tests estimated from baseline results in randomised trials  
2.1.3 Longitudinal outcomes of RCTs  
2.1.3.1 Reduction in CIN3+ and cancer in second screening round  
2.1.3.2 Overdiagnosis of regressive lesions  
2.1.4 Minimal requirement for HPV tests usable in cervical cancer screening  
2.1.5 Screening policies with HPV-DNA-based screening  
2.1.5.1 Stand-alone vs. combined HPV DNA testing as primary screening test  
2.1.5.2 Screening interval for HPV DNA negative women  
2.1.5.3 Age of application of HPV DNA based screening  
2.1.5.3.1 Age of start  
2.1.5.3.2 Age to stop screening  
2.1.6 Triage of HPV DNA positive women  
2.1.6.1 Cytological triage  
2.1.6.2 Triaging for infection persistence only  
2.1.6.3 p16-INK4A immunostaining  
2.1.6.4 Viral load  
2.1.6.5 Testing for the mRNA of viral oncogenes  
2.1.6.7 HPV genotyping  
2.1.7 Post colposcopy follow-up of HPV DNA positive women  
  References 34
2.2 Conclusioni 37
  Bibliografia aggiuntiva 38
     
  CAPITOLO 3  
  COSTO E VALUTAZIONE ECONOMICA  
  COST AND ECONOMIC ASSESSMENT  
3.1 Metodi per la stima dei costi 39
3.1.1 Stima del costo delle singole operazioni  
3.1.2 Stima del costo complessivo dello screening  
3.1.2.1 Costo dello screening con citologia  
3.1.2.2 Costo dello screening con test HPV  
3.1.3 Analisi di sensibilità  
3.1.4 Costo dello screening per livello  
3.2 Risultati della stima dei costi 43
3.2.1 Costo delle singole operazioni.  
3.2.1.1 Organizzazione  
3.2.1.2 Prelievo  
3.2.1.3 Laboratorio  
3.2.1.4 Secondo livello  
3.2.2 Costo complessivo dello screening  
3.2.2.1 Costo dello screening con il test HPV  
3.2.2.2 Costo dello screening con citologia tradizionale  
3.2.2.3 Analisi comparata delle due modalità di screening  
3.2.2.4 Analisi di sensibilità  
3.2.3 Costo dello screening per livello organizzativo  
3.3 Analisi costo-efficacia delle strategie di prevenzione del carcinoma cervicale in Italia 54
3.3.1 Materiali e Metodi  
3.3.2 Risultati  
3.3.2.1 Strategie per le donne non vaccinate.  
3.3.2.2 Strategie per le donne vaccinate.  
3.3.2.3 Analisi di robustezza  
3.3.3 Discussione  
3.4 Discussione e conclusioni 55
3.5 Addendum. Stime aggiornate sulla base dell’evoluzione dei prezzi dei test. 56
  Bibliografia 57
     
  CAPITOLO 4  
  ASPETTI ORGANIZZATIVI  
  ORGANISATIONAL ASPECTS  
4.1 Introduzione 58
4.2 Metodologia 58
4.3 Risultati e discussione
59
4.3.1 Prelievo  
4.3.2 Interpretazione della citologia  
4.3.3 Esecuzione del test HPV  
4.3.4 Adeguatezza dei protocolli e rispetto degli stessi  
4.3.5 Informazione e comunicazione alle utenti  
  Bibliografia 62
     
  CAPITOLO 5
 
  IMPATTO SOCIALE, ETICO E LEGALE  
  SOCIAL, ETHICAL AND LEGAL ISSUES  
5.1 Introduzione 63
5.2 Scopo del capitolo 63
5.3 Metodologia 63
5.3.1 Inquadramento del problema e identificazione delle questioni di interesse  
5.3.2 Revisione sistematica  
5.3.2.1 La ricerca sistematica della letteratura  
5.3.2.2 Revisione e sintesi  
5.4 Risultati
64
5.4.1 Impatto sociale  
5.4.1.1 La comunicazione sul test HPV  
5.4.1.2 L’effetto sulla partecipazione, sulla copertura e sulle diseguaglianze nell’accesso  
5.4.1.3 La comunicazione dell’esito positivo e il rispetto dei protocolli  
5.4.1.4 Le relazioni con lo screening spontaneo  
5.4.1.5 Il ruolo dei dispositivi di autoprelievo  
5.4.2 Impatto etico e legale  
5.4.2.1 La comunicazione dell’esito e i suoi possibili impatti sulla vita di coppia  
5.4.2.2 Problematiche relative alla comunicazione dell’esito e diritto alla privacy  
5.4.3 Aspetti legali  
5.5 Conclusioni 69
  Bibliografia 69
  APPENDICE/APPENDIX 72
  Dibattito/Discussion