Capitolo 1.6 Esiti

Metodologia per la valutazione comparativa di esito
Methodology for the comparative evaluation of health outcomes

Confondimento

Il confondimento si riferisce al caso in cui la misura di associazione tra un’esposizione e l’esito è “confusa” dall’effetto di un’altro fattore. Si dice pertanto che la stima di effetto è affetta da distorsione (o bias).

Per definizione, un confondente (C) è un fattore di rischio associato sia all’esito (Y) sia all’esposizione (E), ovvero è distribuito in modo eterogeneo tra i diversi livelli dell’esposizione, ma non deve essere un fattore intermedio nella catena di causalità tra esposizione ed esito.

Un esempio classico di confondimento è dato dall’età: se si confrontano tassi dimortalità grezza tra Paesi diversi, la differenza osservata potrebbe essere spiegata dalla diversa distribuzione dell’età nelle popolazioni a confronto. Se non se ne tenesse conto, attraverso unamisura standardizzata per età, l’interpretazione delle differenze tra Paesi non sarebbe corretta.

Negli studi di valutazione di esito un tipico confondimento è dato dai fattori di gravità clinica, i quali, potenzialmente associati all’esito, potrebbero anche essere non omogeneamente distribuiti tra i gruppi a confronto (es: gruppi di popolazioni, trattamenti, strutture).

Per esempio, in uno studio comparativo di esito dopo intervento di bypass aortocoronarico, la stima delle differenze nella mortalità a 30 giorni tra cardiochirurgie potrebbe risultare distorta se non si tenesse conto della gravità clinica dei pazienti prima dell’intervento. Se questa fosse eterogeneamente distribuita tra i reparti, parte delle differenze di esito osservate sarebbero attribuibili a tale fattore. In questo esempio la gravità clinica rappresenta uno dei potenziali fattori di confondimento.

 

Esistono diverse tecniche per controllare il confondimento e limitare la distorsione nelle stime di effetto, tra cui il risk adjustment, il propensity-adjustment e il change-in.

I fattori di confondimento (confondenti) considerabili e misurabili negli studi di valutazione comparativa di esito possono variare a seconda dal contesto dello specifico studio e dell’ipotesi di ricerca.Nellamaggior parte degli studi il genere e l’età sono considerati confondenti e introdotti a priori nei modelli di risk adjustment senza verificare la loro effettiva associazione con l’esito in studio (vedi “Esposizione”). Altri potenziali confondentimisurati sono la residenza e il livello socioeconomico (vedi “Esposizione”).

Un potenziale confondente particolarmente rilevante in questo tipo di studi è la gravità clinica.

 

Gravità clinica

Per gravità clinica si intende l’insieme della caratteristiche cliniche dell’individuo in un definitomomento, in grado di influenzare la prognosi (cioè la probabilità di eventi sfavorevoli) e/o l’attribuzione a una specifica categoria di esposizione (trattamento, struttura di cura ecc.).

Sebbene in letteratura non ci sia ancora un unanime consenso sul concetto di gravità clinica, è condiviso che essa comprenda diverse componenti. Imaggiori determinanti della gravità clinica sono la patologia in studio e le patologie croniche coesistenti (comorbidità). Di ambedue è importante misurare la gravità nelle sue componenti, acute e croniche, tenendo conto del loro potenziale diverso impatto sugli esiti.

Patologia in studio

Il maggiore determinante della gravità è la patologia in studio, la quale può essere più omeno grave a seconda dimolti fattori, quali la durata della malattia, l’intensità dei trattamenti in corso, il numero e intensità delle riacutizzazioni.

Negli studi di esito per misurare il livello di gravità della patologia in studio spesso non è sufficiente considerare la sola diagnosi principale. Nel caso di tumore del colon, per esempio, se si utilizzasse solo la diagnosi principale e non si prendessero in considerazione le eventuali diagnosi concomitanti (es: metastasi) la gravità clinica del paziente risulterebbe misclassificata.

La finestra temporale utilizzabile ai fini della misura della gravità nelle sue componenti, acuta e cronica, della diagnosi principale può variare a seconda del contesto dello specifico studio, dell’ipotesi e degli esiti. In alcuni casi, infatti, ha più senso misurare una determinata variabile di gravità in un tempo ristretto (es: pressione arteriosa all’ammissione in pazienti con IMA) per descrivere meglio la componente di gravità acuta, mentre in altri casi è più utile la misura di un fattore nel lungo periodo (es: storia pregressa di infarto o di episodi anginosi in pazienti con IMA) per descrivere meglio la componente di gravità cronica.

Di conseguenza, in studi su esiti nel breve termine dopo infarto del miocardio (IMA) (es: mortalità intraospedaliera o a 30 giorni dopo IMA), la difficoltà dimisurare nell’ambito del ricovero indice parametri fisiologici critici di funzionalità cardiaca (es: frazione di eiezione) o generale (es: pressione arteriosa), che sono proxy di gravità acuta, introduce teoricamente un biasmaggiore che non in studi su esiti a lungo termine dopo IMA (es: sopravvivenza a un anno). In questo caso, infatti, potrebbe avere maggiore importanza misurare
variabili individuali nel lungo periodo (es: ricorso a farmaci per terapie concomitanti, fattori socioeconomici ecc.).

Tuttavia, fattori individuali misurati nel lungo periodo possono influenzare esiti a breve termine. Per esempio, nel caso della BPCOil numero di episodi di riacutizzazione nell’anno (o negli anni) precedenti può aumentare il rischio di esiti sfavorevoli nell’evento in studio (es: episodio di ricovero per riacutizzazione). Similmente, la storia pregressa di infarto miocardico è in grado di influenzare la prognosi a breve termine nel caso di IMA.

Per quanto riguarda la componente acuta della gravità clinica, in letteratura si fa riferimento al concetto di instabilità clinica acuta. Si riferisce a parametri fisiologici indicatori di omeostasi generale e funzionalità dell’organismo, utili per la stima del rischio imminente di morte, indipendentemente dalla patologia di base: segni vitali (frequenza cardiaca, respiratoria ecc.), elettroliti sierici, parametri ematologici (ematocrito, conta leucocitaria e piastrinica), ossigenazione del sangue arterioso, livelli di coscienza e funzioni neurologiche.

In studi osservazionali di esito lamisura dell’instabilità clinica ha, in genere, un ruolo più rilevante in relazione a emergenze
mediche o chirurgiche (es: IMA, traumi, peritonite) e per esiti entro finestre temporali brevi (es: entro 30 giorni dall’ammissione).

L’identificazione della patologia di base e della sua gravità con i dati del SIO

Per i pazienti ospedalizzati, la diagnosi principale è definita anche amministrativamente come «la ragione principale che porta il paziente a contatto con ilmedico e che è responsabile principale del consumo di risorse sanitarie». In molti casi, quando si usano i dati dei sistemi informativi ospedalieri (SIO), ilmotivo del ricovero ospedaliero è una riacutizzazione o un aggravamento della patologia di base ed è registrato come diagnosi principale.

L’uso dei dati SIO ha contribuito grandemente allo sviluppo della ricerca sugli esiti e avviene in misura sempre maggiore in moltissimi contesti e Paesi. In Italia i livelli di completezza e di qualità delle informazioni raccolte sono aumentati nel tempo. Tuttavia, bisogna tenere conto dei principali limiti del SIO nell’ambito di studi valutativi.

Innanzitutto, i dati clinici, su cui tali studi si basano, fanno riferimento alla SDO. Essamette a disposizione spazi limitati e soprattutto utilizza la classificazione ICD-9-CM, che per sua natura non è in grado di cogliere dettagli clinici potenzialmente rilevanti (es: parametri fisiologici o capacità funzionali), né di informare sulla successione temporale degli eventi occorsi durante la degenza. L’introduzione della 5° cifra ha indubbiamente migliorato la possibilità di registrare diagnosi accurate, tuttavia persistono diagnosi vaghe (come per esempio “sintomi, segni, manifestazioni indefinite”), che possono corrispondere a reali problemi medici di difficoltà nella diagnosi. Esistono inoltre molte situazioni in cui il codice ICD-9-CM individua la diagnosi ma non ne specifica la gravità. E’ il caso dell’anemia, in cui non si fa riferimento ai valori di ematocrito, o dell’insufficienza respiratoria, in cui non è disponibile il valore di pressione arteriosa di ossigeno.

Per identificare la patologia di base con i dati del SIO si usa la diagnosi principale, tuttavia non sempre questo criterio è sufficiente. Per tenere conto delle regole di codifica ICD-9-CM, e soprattutto per l’eterogeneità dell’applicazione di tali regole di codifica tra strutture, si possono usare anche le diagnosi secondarie, come nel caso dell’IMA (vedi Esempio B e Esempio C). In diagnosi principale a volte è riportata una condizione che può avere varie manifestazioni cliniche (es: complicanze del diabete) e quindi richiedere diversi approcci terapeutici. Altre volte può essere registrata una diagnosi che rappresenta lo stadio finale di diverse malattie cui segue uno
stesso trattamento, a prescindere dal tipo di malattia di base. Per esempio, l’insufficienza renale è lo stadio finale in pazienti con storia di ipertensione arteriosa, diabete, lupus, e certi tipi di infezioni, ma la terapia nella fase estrema è comunque legata alla dialisi o al trapianto. Altro esempio simile è lo scompenso cardiaco, che nellamaggior parte dei casi è dovuto a storia di ipertensione e cardiopatia ischemica, ma può avere anche altre cause (virus, alcol, disordini del metabolismo del ferro).

La misura della gravità della diagnosi in studio, con i dati del SIO, si può fare considerando finestre temporali brevi e utilizzando le diagnosi secondarie del ricovero in studio, oppure considerando finestre temporali lunghe e utilizzando informazioni provenienti da eventuali ricoveri precedenti (codici sia di diagnosi sia di intervento).

Operativamente, nel ricovero indice oppure nei ricoveri precedenti possono essere individuate quelle diagnosi che rappresentano elementi utili a definire la gravità della diagnosi principale. Per esempio, la storia di pregresso infarto (ICD-9-CM412, sia nel ricovero indice sia nei pregressi) ovvero il riscontro di diagnosi di IMA (codice ICD-9-CM410) o dei codici di procedura di rivascolarizzazione (es: PTCA o bypass aortocoronarico) nei ricoveri precedenti possono costituire un elemento utile a definire la gravità clinica della patologia di base in una coorte di pazienti con IMA.

Talora vengono utilizzati anche codici di procedura/intervento nello stesso ricovero indice come proxy di gravità (es: ventilazione meccanica in pazienti ospedalizzati con insufficienza respiratoria). In una coorte di pazienti con BPCO riacutizzata, la presenza di uno o più episodi di riacutizzazione negli anni precedenti può riflettere una maggiore gravità dell’episodio in studio, in quanto è noto, da studi clinici su base ospedaliera, che ogni nuovo episodio di riacutizzazione aggrava le condizioni polmonari e influenza l’esito della BPCO sia nel breve sia nel lungo periodo.

Per una migliore definizione della gravità clinica può essere utile l’integrazione delle informazioni desunte da SDO con dati clinici.Questa procedura consente di avere informazioni anche su aspetti di instabilità acuta, altrimenti non ottenibili da SDO.

Dal 2008 nel Lazio è stata introdotta la registrazione di variabili cliniche aggiuntive alla SDO, utili soprattutto alla stima della componente acuta della gravità del paziente, per alcune condizioni (IMA, bypass aortocoronarico, frattura di femore) nell’ambito del sistema informativo RAD-ESITO (vedi Approfondimenti, “Sistemi informativi”).

In studi osservazionali basati sui dati dei sistemi informativi sanitari, come proxy di gravità acuta può essere talora utilizzata la modalità di ricovero (“in elezione” vs “urgente”), analizzando lo specifico campo del SIO oppure verificando il passaggio in PS/DEA in corrispondenza del ricovero indice, laddove disponibile l’informazione, attraverso procedure di record-linkage

Comorbidità: importanza e gravità

Le comorbidità, o patologie concomitanti, sono malattie non correlate dal punto di vista eziopatogenetico con la diagnosi principale.

Le comorbidità differiscono dalle complicanze, ovvero sequele della diagnosi principale. Per esempio, in pazienti con tumore del colon le malattie cerebrovascolari rappresentano una comorbidità, mentre l’ostruzione intestinale è un evento sfavorevole legato alla malattia principale. Il prototipo della comorbidità è una condizione cronica, come per esempio il diabete mellito, la broncopneumopatia cronica ostruttiva o la cardiopatia ischemica cronica. Nella maggior parte dei casi, rispetto ai pazienti che non presentano comorbidità, coloro che hanno patologie croniche coesistenti hanno una più alta probabilità dimorte o di eventi acuti sfavorevoli che richiedono ulteriore impegno diagnostico e terapeutico.

Mentre molti trial clinici tendono a non includere pazienti con comorbidità per limitare la distorsione delle stime d’effetto, gli studi osservazionali hanno il vantaggio di esaminare popolazioni non selezionate e permettono unamigliore valutazione di impatto delle patologie concomitanti sulla prognosi e sugli esiti clinici.

Come per la diagnosi principale, anche per le comorbidità, da individuare con i codici ICD-9-CMnelle diagnosi secondarie, vale l’opportunità dimisurare il livello di gravità, nelle sue componenti acuta e cronica. Questo, infatti, determina la rilevanza delle comorbidità nello specifico studio. Per esempio, l’effetto dell’ipertensione arteriosa è diverso se a essa si associa anche insufficienza renale o scompenso cardiaco (stadio finale dell’ipertensione).

In generale, le patologie concomitanti croniche giocano un ruolo importante sulla sopravvivenza e sugli esiti a lungo termine. Tuttavia, è stato dimostrato che esse hanno importanza come determinanti anche degli esiti a breve termine. Per esempio, lamortalità in pazienti critici nelle terapie intensive è influenzata dalla presenza di patologie croniche, come l’insufficienza renale cronica o l’essere in dialisi, la BPCO, la patologia vascolare, anche tenendo conto del livello di instabilità clinica acuta.

Anche il numero delle comorbidità è un elemento di gravità. Numero e tipo di comorbidità possono avere rilevanza diversa a seconda della condizione clinica in studio, dell’ipotesi specifica e degli esiti. La tipologia e il numero delle patologie concomitanti può influenzare l’allocazione della popolazione in studio a una particolare esposizione: per esempio, in uno studio di esiti della frattura di femore tra gli anziani, i pazienti con gravi comorbidità hanno minore probabilità di essere sottoposti a intervento chirurgico; similmente accade per il ricorso alle UTIC in pazienti con IMA. Infine, a seconda del contesto e dell’ipotesi in studio, la presenza di una comorbidità specifica può influenzare la relazione tra esposizione ed esito e agire come modificatore d’effetto; è il caso, per esempio, del diabetemellito nei pazienti con scompenso cardiaco trattati con farmaci ipolipemizzanti.

Un altro fattore che può influenzare gli esiti – particolarmente in studi che coinvolgono la popolazione anziana – è lo stato funzionale e cognitivo, ossia l’insieme delle capacità della persona nella vita di ogni giorno sotto l’aspetto fisico, mentale e sociale. Il livello delle funzioni cognitive, psicologiche e psicosociali può influenzare in diverso grado sia l’accesso ai trattamenti sia gli esiti. Esistono molti strumenti per la misura, sia generici (es: SF-36) sia specifici dimalattia (es: APACHE) e la documentazione clinica è lo strumento utilizzato.Tuttavia, anche dal sistema informativo ospedaliero è possibile valutare questa componente della gravità identificando diagnosi di patologie del sistema nervoso centrale, quali per esempio la demenza senile/presenile o il morbo di Alzheimer.

L’identificazione delle comorbidità e della loro gravità con i dati del SIO

Per identificare le comorbidità possono essere utilizzati sia le diagnosi riportate nel ricovero indice (in genere, diagnosi secondarie) sia i ricoveri precedenti (tutte le diagnosi) in una finestra temporale stabilita (procedure di record-linkage all’interno del SIO).

L’informazione proveniente dal ricovero indice può essere tuttavia soggetta a bias informativo. E’ noto, infatti, il cosiddetto coding bias, ovvero la possibilità che patologie croniche concomitanti vengano registrate in misura minore nei casi molto gravi in cui l’esito è sfavorevole (es: decesso) rispetto ai casi meno gravi che sopravvivono, poiché gli spazi disponibili vengono utilizzati per registrare complicazioni o condizioni acute. La conseguenza di ciò sono i cosiddetti “effetti paradossali” e distorti nella stima dell’effetto sugli esiti (es: l’effetto protettivo dell’ipertensione arteriosa o del diabete registrato nel ricovero indice in coorti IMA) dovuti, in realtà, a un errore sistematico nell’attribuzione della presenza/assenza di comorbidità.

A tale limite si può parzialmente ovviare usando le diagnosi registrate nei ricoveri precedenti per l’identificazione delle comorbidità oppure utilizzando altre fonti informative (vedi Approfondimenti, “Misclassificazione”).

Per quanto riguarda l’utilizzo dei ricoveri precedenti per la stima delle comorbidità, quanto più questa finestra temporale è lunga (es: ricoveri nei 5 o 10 anni precedenti) tantomaggiore è la probabilità di trovare comorbidità. Aumenta di conseguenza la sensibilità, con la possibilità di perdere in specificità nellamisura della variabile. Per esempio, la presenza di “ricovero per riacutizzazione di BPCO nell’ultimo anno precedente il ricovero” può indicare instabilità della malattia nell’ultimo anno e quindi avere un valore prognostico sugli esiti teoricamente più rilevante rispetto al “ricovero per riacutizzazione di BPCO negli ultimi 5 anni”.

Accanto ai problemi intrinseci della classificazione ICD-9-CM esiste un altro importante limite che ha ripercussioni sulla validità degli studi comparativi di esito, introducendo un ulteriore potenziale errore sistematico (vedi Approfondimenti, “Misclassificazione”). Si tratta della possibilità che la qualità della registrazione delle diagnosi principale e secondaria nella SDO non sia distribuita in maniera casuale tra le diverse unità di confronto (es: tra strutture oppure tra trattamenti oppure tra popolazioni).

Motivi di rimborso e di opportunità economica possono influenzare la qualità della codifica e l’entità della sottonotifica. Per esempio, è stato osservato che le strutture private tendono a compilare meno spazi e riportano in media meno diagnosi secondarie rispetto a qulle pubbliche. Il problema dell’inaccuratezza differenziale ha importanti implicazioni sugli studi comparativi, ma purtroppo non è di facile soluzione. Solamente conducendo studi ad hoc di validazione della registrazione e codifica ICD-9-CM è possibile stimare l’impatto di questo tipo di errore. Un altro limite della misura delle comorbidità da SIO è la difficoltà di separare le patologie coesistenti dalle complicanze, poiché non è possibile stabilire la relazione temporale tra gli eventi.

Per l’identificazione delle comorbidità si può utilizzare, ove disponibile, anche l’archivio dell’emergenza, SIES (tutte le diagnosi). Infatti, pur tenendo presente che in questo archivio sono registrate diagnosi di presunzione o di sospetto clinico e che l’accuratezza è limitata rispetto alla SDO, nella ricerca delle comorbidità si tende a privilegiare il criterio di sensibilità. A seconda del contesto, infine, nella definizione di comorbidità e nella misura della sua gravità, in alcuni studi sono anche inclusi fattori individuali come il fumo di sigaretta. In altri casi si possono utilizzare alcuni tipi di procedure o interventi con i relativi codici ICD-9-CM sia nel ricovero indice (es: sondino nasogastrico, tracheostomia, ossigenoterapia) sia nei ricoveri precedenti (es: intervento chirurgico pregresso).

Si possono utilizzare anche le informazioni contenute nel sistema informativo della farmaceutica o nell’archivio delle esenzioni.